不过，客氏在朱由校做皇帝期间，作为一个乳母所受到的隆遇，的确是前所未有的。每逢生日，朱由校一定会亲自去祝贺。她每一次出行，其排场都不亚于皇帝。出宫入宫，必定是清尘除道，香烟缭绕，"老祖太太千岁"呼声震天。
客氏宫中为恶的第一步，就是除去光宗朱常洛的原来亲信宦官、司礼监秉笔太监王安。王安是明代少有的为士大夫所称道的宦官之一。他为人刚直，从万历二十年就服侍朱常洛、朱由校父子。尤其在移宫一事上，他联合外廷的杨涟、刘一■等大臣拥朱由校登基，使朱由校摆脱了"西李"的控制。熹宗登基后，也很感激王安，言无不纳。魏忠贤也投靠在他门下。然而，王安此人，"刚直而疏"，心思不够缜密，又常常患病。因此，他与熹宗的接触逐渐变少，而魏忠贤借客氏之力日益亲近熹宗，大有取而代之之势。
天启元年五月，朱由校任命王安为司礼监掌印太监。按照惯例，王安自然要推辞一番。这时候，客氏的作用便显现出来了。她劝熹宗干脆批准了王安的辞呈。然后，魏忠贤嗾使给事中霍维华弹劾王安，再利用秉笔太监的身份矫旨将王安发配到南海子去做净军--宦官军队。从魏忠贤本人来说，王安于他有恩，不忍加害。但是，客氏的一句话坚定了魏忠贤除去王安的决心。客氏说："尔我孰若西李，而欲遗患也！"意思是说，你我跟李选侍比怎么样，她都被王安逼得移宫僻居，我们为什么要留下遗患呢？客氏身为妇人，却无妇人之仁，做事非常狠毒。
其实，王安有恩于熹宗，如若不死，随时都有可能翻身。客氏和魏忠贤于是派当初李选侍宫中的太监刘朝去掌管南海子。刘朝本就与王安有仇。让刘朝掌管南海子净军，是欲处死王安无疑。刘朝到任后，就不让王安饮食。王安就取篱落中的"芦菔"为食。芦菔又名萝葡，其根茎可食用。大概王安当时也就是掘草根为食吧。然而，就这样，王安仍坚持了三天没死。刘朝实在有点不耐烦了，于是"扑杀之"，遂为客氏和魏忠贤除了心头大患。
客氏深知，自己在宫中的地位是没有合法性的。大婚后的熹宗，曾经一度因为外廷的御史刘兰等人的请求，将客氏遣出皇宫。但是，事隔不久，熹宗就重新召回了客氏。熹宗对臣下们说："朕思客氏朝夕勤侍朕躬，未离左右，自出宫去，午膳至晚通未进用。暮夜至晓臆泣，痛心不止，安歇勿宁，朕头晕恍惚。以后还着时常进内奉侍，宽慰朕怀。"既然皇帝因为客氏的离去，引起了厌食、失眠、头晕恍惚诸多病症，大臣们再要反对，也是无效了。因此，终天启一朝，客氏始终自由出入宫廷。但是，客氏明白，自己的地位只不过因熹宗的宠爱而获得；一旦熹宗死去，自己的地位也就一落千丈了。因此，选择谁接替熹宗死后的皇位，就非常重要了。
据说，客氏与魏忠贤处心积虑地想废除张皇后，然后以魏忠贤侄子魏良卿的女儿为后。但是，熹宗对张皇后颇有夫妇之情，以致此计不能成功。客氏更害怕皇帝的妃子产下皇子，母以子贵，从而得到熹宗的喜爱，而使自己失宠。因此，天启一朝中朱由校生下了不少的皇子，但无一能够长成。熹宗总共有三个孩子。长子朱慈然，谥怀冲太子，《明史》称"不详其所生母"。
在《内起居注》颇详实的明代，这实在令人奇怪。次子朱慈，慧妃范氏所生，未满1岁即夭折。三子慈炅，容妃任氏所生，未满1岁亦夭折。一些学者认为，这都有可能是魏忠贤和客氏下的毒手。更有甚者，不少的皇子其实是在胎中已遭客氏的暗算，例如裕妃张氏之孕。裕妃张氏因为无意中得罪客氏和魏忠贤，客氏、魏忠贤就假传圣旨，将裕妃幽禁于别宫，逐去宫女，断绝饮食。当时的裕妃已然怀有身孕，却被活活地饿死宫中。宫中的其他妃子，从此对客氏非常恐惧。例如曾生育皇二子的慧妃范氏，担心自己会落得和裕氏同样的下场，就在平时预藏食物，后来果然被客氏幽禁半月之久，靠着私藏的食物活了下来。
魏忠贤与客氏两人，一方面处心积虑地除去宫中一切可能对他们不利的因素，一方面向熹宗进献自己的养女，冀图能生得一男半女。然而，熹宗一生三男二女，都早早夭折，魏忠贤与客氏的如意算盘始终没有拨转。所以，熹宗的去世，对于客氏的打击是非常沉重的。信王朱由检入宫即位后，客氏就再没有居留宫廷的理由了。九月初三日离宫的那一天，客氏早早地起床。五更时分，身着哀服，入熹宗灵堂，取熹宗幼时的胎发、痘痂及指甲等物焚化，痛哭而去。两个多月以后，即天启七年的十一月十七日，客氏被从私宅中带出，押解到宫中专门处罚宫女的地方浣衣局，严刑审讯。审讯得出的结果令人诧异：当时宫中有8位宫女怀孕，客氏承认这8名宫女都是自己从外面带进去的婢女，是想学吕不韦的榜样，觊觎皇位。结合魏忠贤曾在熹宗死前说已有两名宫女怀孕，宫女怀孕这件事也许真是客氏和魏忠贤精心安排的。如果客氏所说是真的话，那么客氏自然是罪不容诛，于是在浣衣局被活活笞死。
天启元年二月三日，即位不久的熹宗大婚，纳祥符县张国纪女为中宫，并在四月正式册立，即后来的懿安皇后。张氏名嫣，小字宝珠，性情颇为严正。在明代后期混乱的局势中，张皇后却始终清醒。例如，在天启朝，她非常讨厌魏忠贤与客氏，对于魏忠贤的野心也深有提防；在崇祯一朝，她受到思宗的尊敬和礼遇，而且对于朝中的大臣如周延儒等人的欺上罔下行为非常厌恶。在百姓的眼中，张皇后有着极好的声望。因此，当李自成的农民起义军攻进北京城后，入宫的李岩第一个想到要保护的人便是张后。
据说，李岩入宫，令宫女扶张后上座，行九拜之礼，令人护卫。当天晚上，张皇后自缢而死。从这一点来说，皇后张嫣的性情"严正"，确是事实。明亡之后，有一个自称张皇后的女子向清朝投降。对此，清代学者朱彝尊曾作了一番辨别，说："魏忠贤养女任氏，送给熹宗，被立为贵妃。农民军攻进北京后，流转民间，诈称熹宗皇后。被送往官府，光禄寺每月供养。人们所以都说熹宗张皇后失节。沉冤莫雪，故附白之。"从《明史》的记载看，张皇后确实是在大顺农民起义军进城之后自缢而死，年38岁。
张皇后入宫之时，年15岁，体态颀秀，相貌丰整。入宫之后，她十分厌恶客氏。一次召客氏于宫中，欲绳之以法。此事使客氏和魏忠贤非常害怕，总想借机报复。于是，魏忠贤指使手下散布谣言，说皇后张嫣是盗犯孙二的女儿，而不是张国纪的女儿；孙二因为犯有死刑，就将女儿托付给生员张国纪，所以，张国纪将这段隐情不据实反映，犯有欺君之罪。顺天府丞刘志选弹劾张后的父亲张国纪。御史梁梦环也乘机兴风作浪。
幸好，熹宗惟一理智的地方，似乎就是尚存有一份夫妇之情，不致于因完全没有证据的流言而惩办张皇后，而相反是果断地下旨谴责刘志选，从而使阉党不敢妄动。从张皇后那边看，魏忠贤就像是秦代的赵高，是一个阴险的阉宦。有一次，熹宗去见皇后，见桌上一本书，便问："什么书呢？"张皇后说："《赵高传》。"明代内宫后妃，所必读之书是明太祖命儒臣编定的《女诫》，其要义即禁止后宫干政，《赵高传》之类的史书并不是宫中后妃所必读或应当读的。张后此举，自然大有深义，即想以赵高来譬喻魏忠贤来提醒熹宗。熹宗当时的反映是"嘿然"，不吭声。熹宗想是意识到魏忠贤、客氏与张皇后的对立。他不愿惩办魏忠贤和客氏，当然也不希望魏忠贤伤害张皇后。但是，魏忠贤得知此事后，大怒。
第二天，熹宗在便殿搜出几个人带着兵刃。此事自然非同小可。熹宗本人也大惊，命令将这几个人交给东厂审讯。于是，司礼监秉笔兼掌东厂太监魏忠贤便借机诬告张国纪，说张国纪想弑君，然后立信王朱由检为皇帝。这一阴谋一旦得逞后，则张国纪、张皇后、信王朱由检将无一幸免，而魏忠贤也会因此一举除掉了所有的对手。